肝素藥物對于抗血栓、抗凝血等有著很好的療效。根據(jù)分子量大小和生產(chǎn)工藝不同,肝素產(chǎn)品有標(biāo)準(zhǔn)肝素和低分子肝素。出于普通肝素在傳統(tǒng)抗凝血臨床上的應(yīng)用作用和低分子肝素在抗血栓等疾病上的作用,肝素藥物形成一條完整的產(chǎn)業(yè)鏈。肝素鈉產(chǎn)業(yè)離不開肝素鈉提取罐設(shè)備。
依托肝素藥物的需求市場,我國作為原料國(生豬)為不少藥企提供肝素原料藥。一般來說,其工藝過程如下:
原料處理:我們用水把豬腸內(nèi)外清洗干凈,攪碎成糜爛狀態(tài),然后進(jìn)行攪拌,并加入和原料肉相同的水。之后加入少許溶度為0.1%的防腐劑混合均勻。
酶解提取:接著我們將原料和水?dāng)嚢璩浞?,添加一點稀堿液,把PH值調(diào)為8-9,再把攪碎好的新鮮胰漿作為酶解劑(所加入的豬胰漿按照原料液實際重量的1%-1.5%為宜)。攪勻后,慢慢升溫到40°上下,繼續(xù)攪拌,并保持料液PH=7.5-8,保持液溫≤37-40°,酶解3-4h,然后升溫至47-50°,維持PH值=8.0-8.5,再加少許豬胰漿后,繼續(xù)酶解4-5h,在上述酶解過程中,如果酶解料液的PH紙復(fù)查有所下降之際,應(yīng)該及時用少許稀堿液(5%-8%NaOH溶液)仔細(xì)調(diào)整。鹽酸調(diào)整PH=5.5-6,然后升溫至80°。在充分?jǐn)嚢柘拢尤肓弦嚎傊亓?%左右的精鹽(含NaCL≥95%,鈣鎂鈣鹽<0.5%),使之混溶均勻后,再升溫90°,保溫30min,停止攪拌,趁熱過濾除去雜質(zhì),待濾液冷卻至37°時,用稀堿液調(diào)整其PH=10.5,精細(xì)過濾,濾液回調(diào)其PH=9.0-9.5范圍內(nèi)進(jìn)行離子交換吸附處理。
離子交換吸附;先將上述酶解提取液冷卻到室溫,去除表面的油脂薄片層,控制升溫至45°,停止加熱,在攪拌下加入事先預(yù)處理好的D-254型樹脂已有效的吸附料液中的肝素鈉成分,新樹脂的用量一般為料液的2.55-3%,用過后的再生熟知應(yīng)酌情加大其用量,攪拌、吸附處理3個小時后靜置過濾,濾液可作為生產(chǎn)治療冠心病的新藥冠心舒的原料。
將上述已經(jīng)吸附有肝素成分的D-254樹脂先用清水充分漂洗干凈后,再用大約一倍的1.2mol/L氯化鈉溶液對洗滌好的D-254樹脂進(jìn)行肝素鈉操作:第一次洗脫液為樹脂體積的1.5倍左右,大約洗脫4h,第二次洗脫為樹脂體積的0.5倍左右,洗脫時間為1h。濾干樹脂,將洗脫液予以合并。將上述所得的洗脫液調(diào)節(jié)到PH=10-11,攪拌30分鐘后,靜置6h,然后仔細(xì)的析出上層清液,下部沉淀物盡量的抽濾至干。合并清液和濾液,精細(xì)調(diào)節(jié)PH=6.0-6.5,加入1.5倍量的95%乙醇沉淀過夜,第二天,烘吸出上層清液,收集下部沉淀物,抽濾至干(母液可套用于調(diào)PH值前的洗脫液中)。經(jīng)真空烘干,可得肝素鈉粗品。
精制:將所得肝素鈉粗品用2%的氯化鈉溶液完全溶解,制成其溶度大約為8%的溶液,在此過程中可適當(dāng)?shù)纳郎刂?。將上述料夜?mol/L氫氧化鈉溶液精細(xì)地調(diào)節(jié)PH=8.0-8.2,升溫至78-80度,按照每一億單位加入0.15-0.2mol/L高錳酸鉀溶液至紫紅色不再褪色時即為第一次氧化操作的終點;再加入少許飽和的亞硫酸鈉溶液以紅色剛好褪盡時為宜。待上述料液適當(dāng)冷卻后。
精細(xì)過濾一次,當(dāng)其濾液溫度下降至36度時,復(fù)濾一次,將濾液用少許飽和的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH=10.5-11.0,在充分?jǐn)嚢柘拢徛募尤肷倭康?%-5%過氧化氫溶液,在25-27度下進(jìn)行第二次氧化,時間為16-24h,當(dāng)氧化過程結(jié)束后,將料液用“除菌過濾器”過濾,濾液用少許鹽酸調(diào)節(jié)至PH=5.8-6.5,加入0.9倍量的95%乙醇,于5-10度條件下沉淀處理24小時。收集上述沉淀物,用少量10%氯化鈉溶液溶解后,再加上3-4倍的95%乙醇進(jìn)行沉淀,收集沉淀物(乙醇加以回收、蒸餾、脫水后,可循環(huán)套用)。沉淀物經(jīng)無水乙醇脫水,研細(xì),再經(jīng)丙酮脫水,研細(xì),再經(jīng)丙酮脫水,遠(yuǎn)紅外線真空烘干(50-60度),可得肝素鈉精品。